Banner
Point d.o.o.

The role of ATP13A2/PARK9 protein in the lysosomal degradation pathway in neurodegeneration : doctoral thesis

Fakulteti, doktorske disertacije Vrsta gradje
Naslov
The role of ATP13A2/PARK9 protein in the lysosomal degradation pathway in neurodegeneration : doctoral thesis / Marija Usenović ; [mentor Dimitri Krainc]. -
Impresum
Split : M. Usenović, 2012. -
Materijalni opis
114 listova : ilustr. u bojama, graf. prikazi ; 30 cm + 1 optički disk. -
Uputnica
Jezik
eng, hrv
Napomena
Na vrhu nasl. str.: University of Split, School of Medicine.
Bibliografija: listovi 92-111. Sažetak: Uloga proteina ATP13A2/PARK9 u lizosomskom putu razgradnje u neurodegeneraciji.

SAŽETAK

Uloga proteina ATP13A2/PARK9 u lizosomskom putu razgradnje u neurodegeneraciji

Lizosomi su važni za održavanje neuronske homeostaze kroz razgradnju oštećenih organela i nakupljenih proteina.
Brojni dokazi ukazuju na postojanje lizosomske disfunkcije u nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući Parkinsonovu, Alzheimerovu i Huntingtonovu bolest.
Nadalje, više od dvije-trećine lizosomskih bolesti odlaganja okarakterizirane su poremećajima središnjeg živčanog sustava, što pokazuje da su neuroni posebno osjetljivi na lizosomske nepravilnosti.
Kako bi smo što detaljnije ispitali lizosomsku funkciju u neurodegeneraciji vrlo je značajno istražiti neurodegenerativne bolesti uzrokovane mutacijama u lizosomskim proteinima.
Jedna od tih bolesti je i Kufor-Rakeb sindrom koji je uzrokovan mutacijama u lizosomskom proteinu ATP13A2/PARK9 i okarakteriziran kao juvenilni parkinsonizam s piramidalnom degeneracijom i demencijom.
Prijašnja otkrića sugeriraju da ATP13A2 ima važnu ulogu u nepravilnom smatanju i toksičnosti a-sinukleina (proteina uključenog u Parkinsonovu bolest i slične sinukleinopatije), no biološka funkcija proteina ATP13A2 kao ni mehanizam povezanosti proteina ATP13A2 i a-sinukleina još nisu poznati.
Našim istraživanjem otkrili smo da gubitak funkcije ATP13A2 dovodi do nakupljanja povećanih lizosoma, poremećene lizosomske razgradnje proteina i autofagosoma.
Ova lizosomska disfunkcija rezultira nakupljanje asinukleina i smrću neurona.
Ujedno, utišavanje endogenog a-sinukleina smanjilo je toksičnost u neuronima s utišanim ATP13A2 genom, što sugerira da je neurotoksičnost uzrokovana gubitkom ATP13A2 jednim dijelom posredovana disfunkcijom lizosoma i akumulacijom a-sinukleina.
Osim toga, utišavanje ATP13A2 u Caenorhabditis elegans modelu za Parkinsonovu bolest pojačalo je a-sinuklein-posredovanu degeneraciju dopaminskih neurona, što dodatno upućuje na funkcionalnu povezanost između ATP13A2 i a-sinukleina u procesu nerodegeneracije.
Nadalje, kako bismo rasvijetlili znanje o normalnoj biološkoj funkciji ATP13A2 proteina, identificirali smo njegove inter-reagirajuće partnere koji su pokazali da ATP13A2 igra ulogu u procesima prijenosa i stapanja vezikula.
Značajno je spomenuti i da su pojedini interaktori povećali nakupljanje i neurotoksičnost a-sinukleina u Caenorhabditis elegans, što je pružilo daljne dokaze o funkcionalnoj povezanosti ATP13A2 i a-sinukleina.

Naša otkrića impliciraju lizosomsku disfunkciju i nakupljanje a-sinukleina kao važne elemente u patogenezi Kufor-Rakeb sindroma te ukazuju na to da pojačavanje funkcije lizosoma i smanjivanje razine a-sinukleina predstavljaju obećavajuće terapijske strategije za ovu bolest.

Osobe
Autor teksta
Inv.br
Info
Signatura
X1041
U čitaonici!
D 2012 USE
Point d.o.o. - Vidovečka 56b, VARAŽDIN - Tel: 042/206 306